2023-07-19
近期，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）與華東師范大學杜冰教授、劉明耀教授團隊，以及上海長征醫(yī)院泌尿外科任善成教授團隊合作，于2023年7月4日在Molecular Therapy雜志上發(fā)表題為LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment的論文，報道開發(fā)了一種分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增強型CAR-T細胞（LIGHT CAR-T），不僅可以直接激活HVEM增加CAR-T細胞的抗腫瘤活性，還可以激活表達LTβR的細胞重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，進一步提高CAR-T在實體腫瘤中的治療效果。該技術(shù)產(chǎn)品基于邦耀生物具有自主知識產(chǎn)權(quán)的增強型T細胞平臺（HyperTCell®）開發(fā)，有望在CAR-T治療實體瘤的臨床研究中取得突破。
Molecular Therapy 發(fā)文
攻克實體瘤治療難題，邦耀生物未來可期
嵌合抗原T細胞療法（CAR-T）在治療血液惡性腫瘤上取得了突破性進展，但在實體瘤的應用中由于受腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響，導致CAR-T細胞浸潤少、持久性較低以及殺傷功能弱，使得傳統(tǒng)CAR-T對實體瘤的臨床治療效果并不理想。已有研究表明，LIGHT（又稱腫瘤壞死因子超家族成員14（TNFSF14/CD258）），主要表達于活化的T細胞、自然殺傷細胞（NK）以及未成熟的樹突狀細胞（DC），其可通過誘導實體腫瘤血管正?；透邇?nèi)皮小靜脈的形成，進而促進腫瘤組織內(nèi)三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLSs）的重建，能夠全面提升機體的抗腫瘤免疫效果。LIGHT獨特的免疫微環(huán)境重塑功能給CAR-T細胞療法在實體腫瘤中治療效果的提升帶來了希望。
LIGHT因子：重塑腫瘤免疫微環(huán)境
邦耀生物攜手華東師范大學以及上海長征醫(yī)院泌尿外科團隊先利用癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫對TLSs與各類癌癥良好預后的相關性以及腫瘤免疫浸潤進行了生物信息學分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高表達LIGHT/TNFSF14、CCL19、CCL21以及CXCL13等TLSs特征基因的腫瘤患者具有更高的免疫浸潤和預后，且LIGHT的表達與免疫ESTIMATE評分呈正相關，提示了在免疫評分較低的腫瘤患者中引入更多LIGHT因子，有利于促進TLSs的生成從而提升腫瘤免疫的治療效果。
通過檢測LIGHT對患者腫瘤來源的基質(zhì)CAF細胞的作用，結(jié)果顯示重組hLIGHT在mRNA和蛋白水平上均明顯增加了CCL19的表達。此外，共表達LIGHT的小鼠OT-1 T細胞在小鼠B16F10黑色素瘤模型中表現(xiàn)出更強的腫瘤浸潤和清除能力。此外，T細胞、DC細胞、B細胞、髓系細胞、腫瘤內(nèi)高內(nèi)皮微靜脈在LIGHT-OT-1細胞處理的小鼠中有顯著的共定位，表明LIGHT通過促進TLSs樣結(jié)構(gòu)重塑了腫瘤免疫微環(huán)境。
LIGHT CAR-T：安全有效，增強抗腫瘤效果
為證實LIGHT在過繼性免疫細胞治療中的優(yōu)勢，研究團隊開發(fā)了靶向典型的冷腫瘤前列腺癌，制備了分泌LIGHT的PSMA CAR-T細胞，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)二代CAR-T（Pbbz CAR-T）相比，LIGHT CAR-T細胞（Pbbz-LV CAR-T）顯著增強了T細胞存活、增殖及細胞殺傷能力。并能夠在前列腺癌動物模型中，顯著延長荷瘤小鼠的生存期，并明顯提升免疫細胞浸潤以及趨化因子表達，且未觀察到明顯的組織病變，提示Pbbz-LV CAR-T在提升抗腫瘤效果的同時，具有較高的安全性。
值得一提的是，論文的共同通訊作者上海長征醫(yī)院泌尿外科任善成教授長期從事前列腺癌的臨床和基礎研究，對前列腺癌免疫微環(huán)境調(diào)控和創(chuàng)新治療技術(shù)的開發(fā)具有豐富的經(jīng)驗。基于本論文的研究，邦耀生物已聯(lián)合任善成教授開啟了針對前列腺癌的自體/異體通用型PSMA-CAR-T的探索性臨床研究，旨在評估PSMA-CAR-T在去勢抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性，有望實現(xiàn)CAR-T在實體瘤中的治療。
邦耀生物作為一家全球最早進行基因編輯技術(shù)研發(fā)和應用的企業(yè)之一，自成立以來一直堅持技術(shù)平臺的創(chuàng)新與應用。增強型T細胞平臺（HyperTCell®）主要通過T細胞的基因改造來攻克實體瘤治療的世界難題，包含HyperCART ®和HyperTCRT平臺。本次研究基于HyperCART ®技術(shù)平臺，主要以非病毒piggyBac DNA系統(tǒng)為核心，憑借獨特的創(chuàng)新設計，增強CAR-T細胞在實體瘤中的浸潤并提高記憶干性，將重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境的增強型因子輸送到腫瘤局部，以改善現(xiàn)有CAR-T在實體瘤治療中浸潤難、療效差的困境。值得一提的是，除了增強型T細胞平臺（HyperTCell®）外，還打造了非病毒定點整合CAR-T平臺（Quikin CART®）和通用型細胞平臺（TyUCell®）等技術(shù)平臺，其中基于Quikin CART®開發(fā)的BRL-201產(chǎn)品已正式獲得國內(nèi)IND批件，進入注冊臨床階段，這也是世界首個可在不使用病毒載體的情況下實現(xiàn)基因組定點整合的自體CAR-T細胞產(chǎn)品。未來，邦耀生物仍將不斷克服行業(yè)壁壘進行多管線戰(zhàn)略布局，旨在力求解決基因和細胞治療中遇到的核心問題和卡脖子的技術(shù)難題，從而為更多遺傳疾病、腫瘤疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者帶來福音。
