人物專訪第3期 | 邦耀生物CEO鄭彪：將患者的需求和利益置于藥物研發(fā)核心位置

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邦耀生物首席執(zhí)行官（CEO）簡(jiǎn)介

鄭彪博士畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系，獲臨床醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位；隨后分別獲得上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)碩士及倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院免疫學(xué)博士學(xué)位。曾在美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院及杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心任教；隨后任職于美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院,為該校病理和免疫系終身教授。鄭彪博士學(xué)術(shù)著作豐厚，其中多篇論文發(fā)表在 Nature和Science 等世界頂尖雜志上。

鄭彪博士于 2010 年加入葛蘭素史克(GSK)研發(fā)中心負(fù)責(zé)免疫學(xué)研究工作；2015年起擔(dān)任美國(guó)強(qiáng)生公司全球副總裁，負(fù)責(zé)亞太地區(qū)免疫領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)，包括腫瘤免疫及自身免疫性疾病。加入上海邦耀生物科技有限公司之前，擔(dān)任馴鹿醫(yī)療公司首席科學(xué)官。

鄭彪博士在制藥行業(yè)，特別是在免疫治療領(lǐng)域（如大分子抗體藥、細(xì)胞治療藥物）深耕超過(guò) 30 年，對(duì)藥物開(kāi)發(fā)、國(guó)際醫(yī)藥環(huán)境、市場(chǎng)準(zhǔn)入和商業(yè)化等有著深刻洞察和豐富經(jīng)驗(yàn)。

邦耀生物基因治療產(chǎn)品BRL-101已成功治愈15例地貧患者

藥界名人堂：鄭彪博士您好，幸會(huì)，2023年底邦耀生物在第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上公布BRL-101及BRL-201兩項(xiàng)研究的最新成果，在國(guó)際舞臺(tái)上展示來(lái)自中國(guó)的細(xì)胞與基因治療創(chuàng)新療法，能否和我們談?wù)劙钜倪@兩款產(chǎn)品的創(chuàng)新之處或者說(shuō)和國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品相比的優(yōu)勢(shì)是什么？

鄭彪：BRL-101和BRL-201是邦耀的兩款“明星產(chǎn)品”，都在2022年獲得了中國(guó)IND批件。

先說(shuō)說(shuō)BRL-101，是我們推出的首個(gè)基于具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的造血干細(xì)胞平臺(tái)(ModiHSC^?)開(kāi)發(fā)的基因治療產(chǎn)品，適應(yīng)癥為輸血依賴型β-地中海貧血。目前在全球范圍內(nèi)已成功治愈15例地貧患者，即將開(kāi)展關(guān)鍵性注冊(cè)臨床2期研究。

地中海貧血（簡(jiǎn)稱“地貧”）是一種遺傳性溶血性疾病，也是最大的單基因突變遺傳病。地貧患者主要由于HBB基因的片段缺失或者突變，導(dǎo)致功能性β-珠蛋白嚴(yán)重缺乏，引起嚴(yán)重的貧血及相關(guān)合并癥。而遺傳性持續(xù)表達(dá)的胎兒血紅蛋白（HbF）可以緩解貧血的癥狀，因此，我們的BRL-101臨床研究是通過(guò)CRISPR/Cas9介導(dǎo)的BCL11A紅細(xì)胞增強(qiáng)子的突變導(dǎo)致BCL11A表達(dá)的減少可以誘導(dǎo)γ珠蛋白的表達(dá)，從而提升紅細(xì)胞內(nèi)HbF濃度，這是治療地貧的一個(gè)非?？尚械闹委煵呗?。

那么，通過(guò)我們最新公布的該產(chǎn)品在早期臨床研究（IIT）以及IND注冊(cè)臨床1期中的研究結(jié)果顯示：入組15例年齡在6-26歲的所有患者接受BRL-101基因治療后，均100%擺脫輸血依賴。

同時(shí)，患者平均總血紅蛋白大于120g/L，快速恢復(fù)到健康人水平，治療效果均顯著優(yōu)于國(guó)外已上市產(chǎn)品和國(guó)內(nèi)在研產(chǎn)品。并且在整個(gè)治療過(guò)程中，絕大多數(shù)不良事件與造血干細(xì)胞動(dòng)員/單采、白消安清髓預(yù)處理和自體造血干細(xì)胞移植已知的不良事件一致。所有不良事件經(jīng)醫(yī)療干預(yù)后均能恢復(fù)，絕大多數(shù)不良事件轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)/解決。未發(fā)生GVHD和因不良事件導(dǎo)致受試者退出研究及死亡等情況。

表明了，相比其它基因療法，邦耀生物BRL-101基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢(shì)，可以做到一次治療終身治愈，有望成為更惠及大眾的療法。至今，BRL-101基因治療的首例患者成功“脫貧”近4年。

首位接受邦耀生物BRL-201細(xì)胞治療患者已無(wú)癌生存超過(guò)3年

鄭彪：其次關(guān)于BRL-201 細(xì)胞治療產(chǎn)品，是基于邦耀非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)（Quikin CART^?)開(kāi)發(fā)首個(gè)靶向CD19非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）。

非霍奇金淋巴瘤是一種原發(fā)于淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有淋巴瘤80%-90%，雖然患者在初次治療后疾病得到緩解，但之后往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)。盡管已有CAR-T產(chǎn)品獲批用于復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有待提高，且治療過(guò)程中出現(xiàn)的大量細(xì)胞因子釋放等造成的毒副作用也有待降低。

那么為了解決痛點(diǎn)，邦耀BRL-201則使用CRISPR/Cas9技術(shù)通過(guò)非病毒介導(dǎo)的基因特異性整合，制備新型的PD1-CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，可以突破傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞制備中使用病毒和隨機(jī)整合的限制，也解除了腫瘤對(duì)CAR-T細(xì)胞的免疫抑制。

根據(jù)現(xiàn)有的IIT研究結(jié)果表明，患者客觀緩解率（ORR）可高達(dá)100%，完全緩解率（CR）能達(dá)到85.7%。在取得顯著療效的同時(shí)，未在任何患者中引起2級(jí)以上的細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性；至今，全球首位接受邦耀生物BRL-201治療的患者已無(wú)癌生存超過(guò)3年。

BRL-201產(chǎn)品出色的臨床安全性和有效性，可以說(shuō)是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果，其有望取代現(xiàn)有的傳統(tǒng)CAR-T療法。該產(chǎn)品研究成果在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表。

CGT領(lǐng)域發(fā)展前景巨大，業(yè)界需共同促進(jìn)國(guó)內(nèi)生態(tài)環(huán)境發(fā)展

藥界名人堂：當(dāng)前，邦耀生物已有3個(gè)核心產(chǎn)品取得國(guó)內(nèi)IND批準(zhǔn)，均進(jìn)入到I/II期注冊(cè)臨床研究階段，從邦耀生物的經(jīng)歷看，細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品與監(jiān)管磨合的過(guò)程中有哪些痛點(diǎn)和難點(diǎn)呢？邦耀生物是如何應(yīng)對(duì)的？

鄭彪：目前CGT領(lǐng)域發(fā)展前景是巨大的，但從中國(guó)現(xiàn)有監(jiān)管體系的支持來(lái)說(shuō)，仍落后于美國(guó)等傳統(tǒng)技術(shù)強(qiáng)國(guó)。如2024年2月美國(guó)FDA發(fā)言人透露，“FDA將積極采用加速審批流程，針對(duì)罕見(jiàn)疾病進(jìn)行基因治療”，未來(lái)美國(guó)許多基因治療的初步審批，加速審批將成為標(biāo)準(zhǔn)流程。

雖然中國(guó)2022年發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》已提到“鼓勵(lì)對(duì)臨床急需的罕見(jiàn)病藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批”，且CDE審查部門已同時(shí)對(duì)基因治療藥物的審批給予了一定的注意，但實(shí)際落實(shí)過(guò)程中，仍偶有出現(xiàn)“審查不及時(shí)”導(dǎo)致基因治療罕見(jiàn)病藥物臨床進(jìn)展延遲的情況，導(dǎo)致中國(guó)相關(guān)企業(yè)的產(chǎn)品上市時(shí)間進(jìn)一步落后于美國(guó)同行企業(yè)。那么從一些政策來(lái)看，有些因素是企業(yè)無(wú)法把控的，還需要業(yè)界同仁一起促進(jìn)國(guó)內(nèi)生態(tài)環(huán)境的發(fā)展。

新一代UCAR-T產(chǎn)品：療效、安全性與臨床可及性全面提升

藥界名人堂：當(dāng)前中國(guó)已有5款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市，邦耀生物的細(xì)胞基因治療項(xiàng)目有哪些差異化優(yōu)勢(shì)？

鄭彪：如前面提到的，邦耀生物BRL-201是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。當(dāng)前CAR-T產(chǎn)品仍存在工藝復(fù)雜、成本高、病人等待時(shí)間長(zhǎng)、副作用大等弊端，為克服這些痛點(diǎn)，BRL-201在技術(shù)上直接用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T淋巴細(xì)胞中PD-1位點(diǎn)精確編輯，定點(diǎn)插入針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向CD19的CAR分子；同時(shí)，由于不需要病毒載體，該產(chǎn)品的工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，不僅縮短了病人的等待時(shí)間，也降低了生產(chǎn)成本。

此外，非病毒定點(diǎn)整合可以讓每個(gè)CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點(diǎn)，避免隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提高了CAR-T產(chǎn)品的安全性。

其次，還有通用型CAR-T是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的發(fā)展方向。相比自體CAR-T，通用型CAR-T在商業(yè)化上的優(yōu)勢(shì)十分明顯，但面臨的挑戰(zhàn)也同樣不容小覷。如通用型CAR-T治療的持久性一直飽受詬病。如何能夠在不增加臨床風(fēng)險(xiǎn)的情況下，提高UCAR-T的有效性和持久性是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。

而UCAR-T的開(kāi)發(fā)一直也是邦耀生物最重要的研發(fā)管線。但是我們并沒(méi)有因?yàn)殚_(kāi)發(fā)的難度而盲目跟隨或者選擇一些“捷徑”，而是一直致力于打造一款真正滿足未來(lái)商業(yè)化需求的通用型CAR-T。

BRL-301是基于邦耀生物自主研發(fā)的通用型細(xì)胞平臺(tái)TyUCell^?開(kāi)發(fā)的全新一代靶向CD19的UCAR-T產(chǎn)品。與國(guó)內(nèi)外同類型產(chǎn)品相比，BRL-301潛在的臨床優(yōu)勢(shì)包括但不限于：

（1）可及性高：BRL-301通過(guò)系統(tǒng)的基因編輯和改造已經(jīng)實(shí)現(xiàn)有效的免疫逃逸，在治療過(guò)程中，無(wú)需對(duì)患者進(jìn)行HLA分型篩選，可實(shí)現(xiàn)真正的現(xiàn)貨可供，且目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了單次200人以上的生產(chǎn)規(guī)模，不僅極大降低了生產(chǎn)成本，還減少了患者的等待時(shí)間；

（2）更高的安全性：BRL-301無(wú)需對(duì)患者進(jìn)行額外的清淋或者免疫抑制，僅采用常規(guī)甚至更低的清淋方案，就可以實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的完全清除，還能夠有效避免對(duì)患者過(guò)度免疫抑制所帶來(lái)的感染、粒細(xì)胞缺乏、淋巴細(xì)胞恢復(fù)慢等風(fēng)險(xiǎn)；

（3）更優(yōu)的療效：在前期的IIT研究中，BRL-301已表現(xiàn)出顯著且持久的腫瘤清除能力，能快速實(shí)現(xiàn)疾病的完全緩解。

可以說(shuō)，邦耀生物新一代UCAR-T產(chǎn)品解決了CAR-T治療行業(yè)的痛點(diǎn)和難點(diǎn)，具有非常顯著的產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢(shì)。其實(shí)現(xiàn)了療效、安全性與臨床可及性的全面提升；尤其是對(duì)于自體免疫細(xì)胞功能缺陷、發(fā)病迅速的血液腫瘤患者，極大提高了細(xì)胞治療產(chǎn)品的可及性。

目前，邦耀生物BRL-301于2023年已獲得了國(guó)內(nèi)IND；未來(lái)，邦耀生物將全力推動(dòng)該 UCAR-T產(chǎn)品在自身免疫性疾病和實(shí)體腫瘤治療中的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

踏踏實(shí)實(shí)做源頭創(chuàng)新，打造更多元化的CAR-T產(chǎn)品

藥界名人堂：作為一種創(chuàng)新療法，您如何看待細(xì)胞與基因治療未來(lái)的發(fā)展走向？

鄭彪：CGT作為新興領(lǐng)域雖然在市場(chǎng)環(huán)境里有一系列的政策挑戰(zhàn)，然而這兩年國(guó)內(nèi)產(chǎn)品接二連三獲批上市，也是讓整個(gè)行業(yè)振奮人心，盡管需要解決的痛點(diǎn)很多，還是讓我們更有信心迎難而上，打造更多元化的CAR-T產(chǎn)品。

可見(jiàn)CGT領(lǐng)域的發(fā)展還是挑戰(zhàn)和驚喜并存的。雖然當(dāng)前不少人說(shuō)是“寒冬”，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)入了調(diào)整周期，但我并不這么認(rèn)為。在我看來(lái)，“寒冬”、“春天”都是一個(gè)表象而已。萬(wàn)丈高樓平地起，對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展也一樣。

創(chuàng)新藥是一個(gè)需要持續(xù)投入、而且周期非常長(zhǎng)的行業(yè)，當(dāng)前所經(jīng)歷的階段也是其在發(fā)展過(guò)程中所必須經(jīng)歷的。我堅(jiān)信，只要踏踏實(shí)實(shí)做源頭創(chuàng)新，未來(lái)就有可能涌現(xiàn)出越來(lái)越多的first-in-class新藥及具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的公司。毫無(wú)疑問(wèn)，CGT的發(fā)展前景是巨大的。

將患者的需求和利益置于藥物研發(fā)核心位置

藥界名人堂：從您個(gè)人價(jià)值觀和在藥界的從業(yè)經(jīng)歷，您如何理解“以患者臨床需求為導(dǎo)向”的藥物開(kāi)發(fā)策略，邦耀生物是如何踐行這一理念的？

鄭彪：從個(gè)人角度來(lái)看，“以患者臨床需求為導(dǎo)向”就是意味著要將患者的需求和利益置于藥物研發(fā)的核心位置。這就需要在藥物研發(fā)過(guò)程中積極傾聽(tīng)患者的聲音，了解他們的需求、痛點(diǎn)以及期望，從而更好地滿足患者的臨床需求。

那么，企業(yè)在踐行過(guò)程中可以通過(guò)與患者團(tuán)體、醫(yī)生、研究機(jī)構(gòu)等利益相關(guān)者密切合作，收集患者的反饋和建議，以指導(dǎo)藥物研發(fā)方向。另外，在產(chǎn)品管線的開(kāi)發(fā)時(shí)，我們也將從各疾病種類出發(fā)進(jìn)行全方面考量布局，旨在造福廣大患者。

總的來(lái)說(shuō)，“以患者臨床需求為導(dǎo)向”的藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程要從多方因素考量，邦耀生物未來(lái)仍將繼續(xù)與臨床專家攜手，通過(guò)患者需求和臨床反饋不斷推動(dòng)研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代，從而推進(jìn)創(chuàng)新藥物的臨床轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者！

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關(guān)于邦耀生物

上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時(shí)代全球領(lǐng)先的細(xì)胞基因藥企，邦耀生物以“以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上?；蚓庉嬇c細(xì)胞治療研究中心”，目前已產(chǎn)生100多項(xiàng)專利成果，有5個(gè)項(xiàng)目在8所知名醫(yī)院開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，3個(gè)項(xiàng)目已獲批IND，正式進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段，還有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入IND申報(bào)階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T、以及UCART等項(xiàng)目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，具有全球領(lǐng)先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)、造血干細(xì)胞平臺(tái)、非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)、通用型細(xì)胞平臺(tái)、增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)五大具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，擁有7000平米GMP中試基地及近200人的運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。邦耀生物通過(guò)患者需求和臨床反饋不斷推動(dòng)研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開(kāi)放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者！

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